Skutki Uboczne Marihuany: THC i CBD a Zdrowie – Kompletny Przewodnik

Marihuana, a konkretnie konopie siewne (Cannabis sativa L.), od dawna budzi wiele emocji i kontrowersji. Według danych Europejskiego Centrum Monitorowania Narkotyków i Narkomanii (EMCDDA), aż 3 miliony Europejczyków używa marihuany codziennie, co świadczy o jej ogromnej popularności . Jednocześnie, rosnąca dostępność i akceptacja społeczna idą w parze z pytaniami o jej wpływ na zdrowie. Chociaż konopie znane są ludzkości od tysięcy lat, dopiero współczesna nauka zaczyna w pełni rozumieć ich skomplikowane mechanizmy działania. W konopiach zidentyfikowano ponad 120 kannabinoidów, z których tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD).

Niniejszy artykuł ma na celu dogłębne omówienie potencjalnych skutków ubocznych marihuany, z uwzględnieniem roli THC i CBD. Skupimy się na różnych aspektach zdrowotnych, od wpływu na układ nerwowy i sercowo-naczyniowy po kwestie związane ze zdrowiem psychicznym i potencjalnym uzależnieniem. Artykuł ten jest skierowany zarówno do pacjentów rozważających terapię medyczną marihuaną, jak i do lekarzy poszukujących rzetelnej wiedzy na temat potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z jej stosowaniem. W Medweed.pl rozumiemy, jak ważne jest oparcie decyzji terapeutycznych na solidnych dowodach naukowych, dlatego dokładamy wszelkich starań, aby dostarczać Państwu kompleksowych i aktualnych informacji.

Czym są Kannabinoidy THC i CBD i Jak Działają?

Zanim zagłębimy się w temat skutków ubocznych marihuany, warto zrozumieć, czym są kannabinoidy i jak oddziałują na organizm człowieka. THC (tetrahydrokannabinol) i CBD (kannabidiol) to dwa główne związki chemiczne występujące w konopiach siewnych.

Tetrahydrokannabinol (THC) – Psychoaktywny Składnik Marihuany

THC jest psychoaktywnym kannabinoidem, co oznacza, że odpowiada za efekty odurzające związane z używaniem marihuany. Działa przede wszystkim poprzez wiązanie się z receptorami kannabinoidowymi typu 1 (CB1) w mózgu i ośrodkowym układzie nerwowym .

• Receptory CB1: Są one rozmieszczone w różnych obszarach mózgu, w tym w hipokampie (odpowiedzialnym za pamięć), korze mózgowej (odpowiedzialnej za myślenie i percepcję) oraz jądrach podstawnych (odpowiedzialnych za kontrolę ruchu) .
• Efekty THC: Wiązanie THC z receptorami CB1 prowadzi do różnych efektów, takich jak euforia, zmiany w percepcji czasu i przestrzeni, zwiększony apetyt oraz zaburzenia pamięci krótkotrwałej .

Kannabidiol (CBD) – Potencjał Terapeutyczny bez Efektu Odurzającego

W przeciwieństwie do THC, CBD nie wykazuje silnych właściwości psychoaktywnych. Działa na organizm w bardziej złożony sposób, wpływając na różne systemy i receptory, w tym receptory kannabinoidowe typu 2 (CB2), receptory serotoninowe (5-HT1A) oraz receptory waniloidowe (TRPV1) .

• Receptory CB2: Znajdują się głównie w komórkach układu odpornościowego i odgrywają rolę w regulacji procesów zapalnych i immunologicznych .
• Efekty CBD: CBD przypisuje się działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne oraz neuroprotekcyjne . Jest również badane pod kątem potencjalnego zastosowania w leczeniu epilepsji, chorób neurodegeneracyjnych i innych schorzeń .

Układ Endokannabinoidowy (ECS) – Wewnętrzny System Regulacji

Zarówno THC, jak i CBD oddziałują na układ endokannabinoidowy (ECS), który jest wewnętrznym systemem regulacji w organizmie człowieka. ECS odgrywa kluczową rolę w utrzymywaniu homeostazy, czyli wewnętrznej równowagi, wpływając na różne procesy fizjologiczne, takie jak nastrój, apetyt, sen, odczuwanie bólu i funkcja odpornościowa .

• Endokannabinoidy: ECS składa się z receptorów kannabinoidowych (CB1 i CB2), endokannabinoidów (np. anandamidu i 2-AG) oraz enzymów odpowiedzialnych za ich syntezę i rozkład .
• Rola ECS: poprzez interakcję z ECS, THC i CBD mogą wpływać na różne funkcje organizmu, zarówno w sposób pozytywny, jak i potencjalnie negatywny.

Zrozumienie działania THC, CBD i układu endokannabinoidowego jest kluczowe do analizy potencjalnych skutków ubocznych marihuany oraz do oceny korzyści i ryzyka związanego z jej stosowaniem w celach terapeutycznych.

Potencjalne Skutki Uboczne Marihuany: Szczegółowa Analiza

Pomimo potencjalnych korzyści terapeutycznych, marihuana może powodować ряд skutków ubocznych, zarówno krótkotrwałych, jak i długotrwałych. Należy pamiętać, że intensywność i rodzaj skutków ubocznych mogą się różnić w zależności od dawki, sposobu podania, indywidualnej wrażliwości oraz zawartości THC i CBD w danej odmianie konopi.

Krótkotrwałe Skutki Uboczne

Krótkotrwałe skutki uboczne marihuany zwykle ustępują po kilku godzinach od spożycia. Mogą one obejmować:

• Zaburzenia funkcji poznawczych: THC może wpływać na pamięć krótkotrwałą, koncentrację, uwagę i zdolność do podejmowania decyzji . Może to utrudniać wykonywanie zadań wymagających skupienia i precyzji, takich jak prowadzenie pojazdów mechanicznych lub obsługa maszyn.
• Zaburzenia koordynacji ruchowej: THC może wpływać na koordynację ruchową i równowagę, zwiększając ryzyko upadków i urazów .
• Suchość w ustach i gardle: Marihuana może powodować suchość w ustach i gardle, ponieważ THC wpływa na produkcję śliny .
• Zaczerwienienie oczu: Rozszerzenie naczyń krwionośnych w oczach powoduje ich zaczerwienienie .
• Zwiększony apetyt: THC może pobudzać apetyt, co jest często określane jako „gastrofaza” .
• Przyspieszone bicie serca: THC może powodować wzrost tętna i ciśnienia krwi, co może być niebezpieczne dla osób z chorobami serca .
• Lęk i paranoja: U niektórych osób, szczególnie przy wysokich dawkach THC, marihuana może wywoływać uczucie lęku, niepokoju, a nawet paranoi .

Długotrwałe Skutki Uboczne

Długotrwałe skutki uboczne marihuany są bardziej kontrowersyjne i wymagają dalszych badań. Jednak dostępne dane sugerują, że regularne i długotrwałe stosowanie marihuany może wiązać się z następującymi problemami:

• Uzależnienie: Regularne stosowanie marihuany, szczególnie w młodym wieku, może prowadzić do rozwoju uzależnienia, znanego również jako zaburzenie używania konopi . Uzależnienie objawia się kompulsywnym poszukiwaniem i używaniem marihuany pomimo negatywnych konsekwencji.
• Problemy ze zdrowiem psychicznym: Istnieją dowody na to, że regularne stosowanie marihuany może zwiększać ryzyko wystąpienia lub nasilenia istniejących problemów ze zdrowiem psychicznym, takich jak psychoza, schizofrenia, depresja i zaburzenia lękowe . Należy jednak podkreślić, że związek ten jest złożony i nie zawsze oznacza przyczynowo-skutkowy związek.
• Zaburzenia rozwoju mózgu u młodzieży: Mózg rozwija się do około 25 roku życia, a regularne stosowanie marihuany w okresie dojrzewania może zakłócać ten proces, wpływając na funkcje poznawcze, pamięć, uwagę i zdolność do uczenia się .
• Problemy z układem oddechowym: Palenie marihuany, podobnie jak palenie tytoniu, może prowadzić do problemów z układem oddechowym, takich jak przewlekłe zapalenie oskrzeli, kaszel i zwiększone ryzyko infekcji .
• Zaburzenia płodności: Niektóre badania sugerują, że regularne stosowanie marihuany może wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet . U mężczyzn może obniżać jakość nasienia, a u kobiet zaburzać cykl menstruacyjny.
• Zespół hiperemezis kannabinoidowej (CHS): Jest to stan charakteryzujący się uporczywymi nudnościami, wymiotami i bólami brzucha, który występuje u niektórych osób regularnie употребляющих marihuanę . Leczenie CHS polega na zaprzestaniu używania marihuany i stosowaniu środków łagodzących objawy.

Wpływ THC i CBD na Skutki Uboczne

Wpływ THC i CBD na potencjalne skutki uboczne marihuany jest złożony i zależy od wielu czynników, takich jak dawka, proporcja THC do CBD, sposób podania i indywidualna wrażliwość.

• THC: Odpowiada za większość psychoaktywnych i niepożądanych efektów marihuany, takich jak lęk, paranoja, zaburzenia funkcji poznawczych i koordynacji ruchowej. Wyższe dawki THC zwiększają ryzyko wystąpienia tych skutków ubocznych.
• CBD: Może łagodzić niektóre z niepożądanych efektów THC, takie jak lęk i paranoja . Uważa się, że CBD działa antypsychotyczne i może chronić przed niektórymi negatywnymi skutkami marihuany na zdrowie psychiczne. Ponadto, CBD wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i neuroprotekcyjne, co może przyczyniać się do zmniejszenia niektórych skutków ubocznych związanych z używaniem marihuany.

Marihuana a Układ Nerwowy

Marihuana, głównie za sprawą THC, wywiera znaczący wpływ na układ nerwowy, co może prowadzić do zarówno krótkotrwałych, jak i długotrwałych konsekwencji.

Wpływ na Funkcje Poznawcze

THC oddziałuje na receptory CB1 w mózgu, zakłócając normalne funkcjonowanie neuronów i wpływając na procesy poznawcze.

• Pamięć: THC może upośledzać pamięć krótkotrwałą, utrudniając zapamiętywanie nowych informacji . Długotrwałe stosowanie marihuany może prowadzić do trwałych zmian w strukturze i funkcjonowaniu hipokampa, obszaru mózgu odpowiedzialnego za pamięć .
• Koncentracja i uwaga: THC może utrudniać skupienie uwagi i koncentrację, co może negatywnie wpływać na naukę, pracę i codzienne funkcjonowanie .
• Funkcje wykonawcze: THC może osłabiać funkcje wykonawcze, takie jak planowanie, organizacja i podejmowanie decyzji .

Wpływ na Zdrowie Psychiczne

Regularne stosowanie marihuany, szczególnie u osób z predyspozycjami, może zwiększać ryzyko wystąpienia lub nasilenia zaburzeń psychicznych.

• Psychoza i schizofrenia: Istnieją dowody na to, że regularne stosowanie marihuany, szczególnie w młodym wieku, może zwiększać ryzyko rozwoju psychozy i schizofrenii, szczególnie u osób z genetycznymi predyspozycjami . THC może nasilać objawy psychozy u osób już cierpiących na te zaburzenia.
• Depresja i zaburzenia lękowe: Marihuana może wpływać na nastrój i emocje, zwiększając ryzyko wystąpienia depresji i zaburzeń lękowych u niektórych osób . Chociaż niektóre osoby zgłaszają, że marihuana pomaga im radzić sobie z lękiem, badania pokazują, że długotrwałe stosowanie może prowadzić do pogorszenia stanu psychicznego.
• Zaburzenia snu: Marihuana może wpływać na cykl snu i czuwania, prowadząc do problemów z zasypianiem, utrzymaniem snu i jakością snu . Długotrwałe stosowanie marihuany może prowadzić do rozwoju bezsenności.

Neuroprotekcyjne Działanie CBD

W przeciwieństwie do THC, CBD wykazuje działanie neuroprotekcyjne, co oznacza, że może chronić komórki nerwowe przed uszkodzeniem.

• Działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne: CBD działa jako przeciwutleniacz i środek przeciwzapalny, chroniąc komórki nerwowe przed stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym, które mogą prowadzić do ich uszkodzenia .
• Poprawa funkcji poznawczych: Niektóre badania sugerują, że CBD może poprawiać funkcje poznawcze, takie jak pamięć i uwaga, szczególnie u osób z zaburzeniami poznawczymi .
• Potencjał w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych: CBD jest badane pod kątem potencjalnego zastosowania w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona .

Marihuana a Układ Sercowo-Naczyniowy

Wpływ marihuany na układ sercowo-naczyniowy jest złożony i może zależeć od dawki, sposobu podania, indywidualnej wrażliwości oraz obecności innych schorzeń.

Tętno i Ciśnienie Krwi

• Krótkotrwały wzrost tętna i ciśnienia krwi: THC może powodować krótkotrwały wzrost tętna i ciśnienia krwi, co może być niebezpieczne dla osób z chorobami serca .
• Możliwość wystąpienia arytmii: U niektórych osób marihuana może powodować zaburzenia rytmu serca, takie jak arytmie .
• Ryzyko zawału serca i udaru mózgu: Istnieją doniesienia o przypadkach zawału serca i udaru mózgu związanych z używaniem marihuany, choć związek ten wymaga dalszych badań .

Naczynia Krwionośne

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych: THC może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zaczerwienienia oczu i spadku ciśnienia krwi .
• Potencjalne działanie przeciwzapalne CBD: CBD wykazuje działanie przeciwzapalne, które może chronić naczynia krwionośne przed uszkodzeniem .

Ryzyko dla Osób z Chorobami Serca

Osoby z chorobami serca powinny zachować szczególną ostrożność podczas stosowania marihuany, ponieważ może ona zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych.

• Konsultacja z lekarzem: Przed rozpoczęciem stosowania marihuany, osoby z chorobami serca powinny skonsultować się z lekarzem, aby ocenić ryzyko i korzyści.
• Unikanie wysokich dawek THC: Osoby z chorobami serca powinny unikać wysokich dawek THC, ponieważ mogą one powodować wzrost tętna i ciśnienia krwi.
• Preferowanie preparatów z wysoką zawartością CBD: Preparaty z wysoką zawartością CBD mogą być bezpieczniejsze dla osób z chorobami serca, ponieważ CBD nie powoduje wzrostu tętna i ciśnienia krwi.

Marihuana a Układ Oddechowy

Palenie marihuany, podobnie jak palenie tytoniu, może negatywnie wpływać na układ oddechowy.

Wpływ na Płuca i Drogi Oddechowe

• Podrażnienie dróg oddechowych: Palenie marihuany może powodować podrażnienie dróg oddechowych, prowadząc do kaszlu, świszczącego oddechu i zwiększonej produkcji śluzu .
• Przewlekłe zapalenie oskrzeli: Regularne palenie marihuany może prowadzić do rozwoju przewlekłego zapalenia oskrzeli .
• Zwiększone ryzyko infekcji: Palenie marihuany może osłabiać układ odpornościowy w płucach, zwiększając ryzyko infekcji .

Ryzyko Raka Płuc

• Brak jednoznacznych dowodów: Obecnie nie ma jednoznacznych dowodów na to, że palenie marihuany zwiększa ryzyko raka płuc .
• Potrzeba dalszych badań: Potrzeba dalszych badań, aby ocenić długoterminowy wpływ palenia marihuany na ryzyko raka płuc.

Alternatywne Metody Podawania

• Waporyzacja: Waporyzacja polega na podgrzewaniu marihuany do temperatury, w której uwalniane są kannabinoidy, ale nie dochodzi do spalania. Waporyzacja jest uważana za bezpieczniejszą alternatywę dla palenia, ponieważ nie wytwarza szkodliwych substancji smolistych .
• Spożywanie: Marihuana może być również spożywana w postaci jadalnej, takiej jak ciastka, gumy lub kapsułki. Spożywanie marihuany eliminuje ryzyko podrażnienia dróg oddechowych.

Marihuana a Płodność i Ciąża

Wpływ marihuany na płodność i ciążę jest tematem badań, a wyniki są niejednoznaczne.

Wpływ na Płodność Męską i Żeńską

• Potencjalne zaburzenia hormonalne: Marihuana może wpływać na poziom hormonów płciowych, co może zaburzać cykl menstruacyjny u kobiet i obniżać jakość nasienia u mężczyzn .
• Trudności z zajściem w ciążę: Niektóre badania sugerują, że regularne stosowanie marihuany może utrudniać zajście w ciążę .

Ryzyko w Czasie Ciąży

• Zaburzenia rozwoju płodu: Stosowanie marihuany w czasie ciąży może negatywnie wpływać na rozwój płodu, prowadząc do niskiej wagi urodzeniowej, problemów z układem nerwowym i zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych .
• Problemy z zachowaniem u dzieci: Dzieci matek, które stosowały marihuanę w czasie ciąży, mogą mieć większe problemy z zachowaniem i uczeniem się .

Karmienie Piersią

• Przenikanie THC do mleka matki: THC przenika do mleka matki i może wpływać na rozwój mózgu dziecka .
• Zalecenie unikania stosowania marihuany: Eksperci zalecają unikanie stosowania marihuany w czasie karmienia piersią.

Interakcje Marihuany z Lekami

Marihuana może wchodzić w interakcje z różnymi lekami, wpływając na ich działanie i zwiększając ryzyko wystąpienia skutków ubocznych.

Wpływ na Metabolizm Leków

• Enzymy CYP450: Marihuana może wpływać na aktywność enzymów CYP450, które są odpowiedzialne za metabolizm wielu leków .
• Zwiększone lub zmniejszone działanie leków: W zależności od rodzaju leku, marihuana może zwiększać lub zmniejszać jego działanie, prowadząc do nieprzewidywalnych konsekwencji.

Przykłady Interakcji

• Leki przeciwzakrzepowe: Marihuana może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, zwiększając ryzyko krwawień .
• Leki przeciwdepresyjne: Marihuana może wchodzić w interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi, prowadząc do nasilenia skutków ubocznych .
• Leki uspokajające: Marihuana może nasilać działanie leków uspokajających, prowadząc do nadmiernej senności i zaburzeń oddychania .

Konsultacja z Lekarzem

• Ważność informowania lekarza: Ważne jest, aby informować lekarza o stosowaniu marihuany, aby mógł on uwzględnić potencjalne interakcje z innymi lekami.
• Dostosowanie dawek leków: W niektórych przypadkach konieczne może być dostosowanie dawek leków, aby uniknąć niepożądanych interakcji.

Terapia Medyczną Marihuaną – Korzyści i Ryzyko

Terapia medyczną marihuaną zyskuje coraz większą popularność jako alternatywna metoda leczenia różnych schorzeń. W klinice konopnej Medweed.pl oferujemy profesjonalne konsultacje i wsparcie w zakresie terapii medyczną marihuaną. Dostęp do recepty medycznej marihuana jest możliwy po konsultacji z lekarzem specjalistą.

Potencjalne Korzyści Terapeutyczne

• Uśmierzanie bólu: Medyczna marihuana może być skuteczna w uśmierzaniu bólu przewlekłego, neuropatycznego i związanego z chorobami nowotworowymi .
• Łagodzenie nudności i wymiotów: Medyczna marihuana może łagodzić nudności i wymioty spowodowane chemioterapią .
• Poprawa apetytu: Medyczna marihuana może poprawiać apetyt u osób z niedowagą lub utratą apetytu spowodowaną chorobą .
• Redukcja lęku i stresu: Medyczna marihuana może redukować lęk i stres u osób z zaburzeniami lękowymi .
• Kontrola napadów padaczkowych: CBD, kannabinoid zawarty w medycznej marihuanie, może pomagać w kontrolowaniu napadów padaczkowych u osób z niektórymi rodzajami epilepsji .

Potencjalne Ryzyko i Skutki Uboczne

• Skutki uboczne: Medyczna marihuana może powodować skutki uboczne, takie jak zawroty głowy, senność, suchość w ustach, zaburzenia funkcji poznawczych i zmiany nastroju .
• Uzależnienie: Regularne stosowanie medycznej marihuany może prowadzić do uzależnienia .
• Interakcje z lekami: Medyczna marihuana może wchodzić w interakcje z innymi lekami .
• Ryzyko dla osób z chorobami psychicznymi: Medyczna marihuana może nasilać objawy chorób psychicznych u osób z predyspozycjami .

Ważne Aspekty Terapii Medyczną Marihuaną

• Konsultacja z lekarzem: Przed rozpoczęciem terapii medyczną marihuaną należy skonsultować się z lekarzem, aby ocenić ryzyko i korzyści.
• Indywidualne dawkowanie: Dawkowanie medycznej marihuany powinno być indywidualnie dostosowane do potrzeb pacjenta.
• Monitorowanie skutków ubocznych: Należy monitorować skutki uboczne i informować o nich lekarza.
• Legalność: Stosowanie medycznej marihuany jest legalne tylko w krajach i stanach, w których zostało to zatwierdzone.

Podsumowanie

Marihuana wywiera złożony wpływ na zdrowie człowieka, wpływając na układ nerwowy, sercowo-naczyniowy, oddechowy oraz płodność. Zarówno THC, jak i CBD odgrywają istotną rolę w potencjalnych korzyściach i ryzyku związanym z używaniem marihuany. Ważne jest, aby podchodzić do stosowania marihuany w sposób świadomy, uwzględniając zarówno potencjalne korzyści terapeutyczne, jak i możliwe skutki uboczne. Osoby rozważajace terapie medyczną marihuana powinny skonsultować się z lekarzem, aby ocenić indywidualne ryzyko i korzyści. W Medweed.pl dokładamy wszelkich starań, aby dostarczać Państwu rzetelnych i aktualnych informacji na temat terapii medyczną marihuaną, wspierając Państwa w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących zdrowia. Zapewniamy profesjonalną opiekę i dostęp do specjalistów, którzy pomogą Państwu w bezpiecznym i skutecznym stosowaniu medycznej marihuany. Zapraszamy do kontaktu z naszą kliniką konopną Medweed.pl, gdzie uzyskasz pomoc w terapii medyczną marihuaną i zdobędziesz receptę medyczną marihuana.

Źródła

1. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA). (2021). European Drug Report 2021: Trends and Developments. [https://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/13716/TDAT21001ENN_1.pdf](https://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/13716/TDAT21001ENN_1.pdf)

2. ElSohly, M. A., Gul, W., Khan, S., & Walker, L. A. (2017). Chemical constituents of cannabis. In Handbook of cannabis and related pathologies (pp. 55-74). Academic Press. [https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800756-3.00004-4](https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800756-3.00004-4)

3. Lu, H. C., & Mackie, K. (2016). An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biological psychiatry, 79(7), 516-525. [DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.07.028](https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.07.028)

4. Pertwee, R. G. (1997). Pharmacology and therapeutic potential of cannabinoid receptors. International journal of neuropsychopharmacology, 1(1), 21-47. [DOI: 10.1017/s1461145797000084](https://doi.org/10.1017/s1461145797000084)

5. Volkow, N. D., Baler, R. D., Compton, W. M., & Weiss, S. R. (2014). Adverse health effects of marijuana use. New England Journal of Medicine, 370(23), 2219-2227. [DOI: 10.1056/NEJMra1402309](https://doi.org/10.1056/NEJMra1402309)

6. Mechoulam, R., Peters, M., Murillo-Rodriguez, E., & Hanuš, L. O. (2007). Cannabidiol—an overview of some pharmacological aspects. Journal of clinical pharmacology, 47(11), 1305-1314. [DOI: 10.1177/0091270007307001](https://doi.org/10.1177/0091270007307001)

7. নাগ, D., & Bisogno, T. (2014). Endocannabinoids and immune regulation. Pharmacology & therapeutics, 143(2), 116-125. [DOI: 10.1016/j.pharmther.2014.03.008](https://doi.org/10.1016/j.pharmther.2014.03.008)